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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

洪学智率“抗大”师生进行“敌后小长征”******

　　作者：胡遵远（安徽省金寨县干部学院）

　　1940年11月，洪学智奉命率“抗大”总校华中派遣大队奔赴苏北抗日前线。一路上，洪学智和战友们冲破敌人重重封锁，跨越晋、冀、鲁、豫、皖、苏6省，最终于1941年4月胜利到达江苏盐城新四军军部，全队无一减员。洪学智领导的此次行军，受到新四军刘少奇政委、陈毅代军长的高度赞扬，被华中抗日军民亲切地称为“敌后小长征”。

　　出任“抗大”四团团长

　　1936年5月，为迎接即将到来的抗日战争，中共中央决定以中国工农红军学校为基础，创办中国人民抗日红军大学。1936年6月1日，西北抗日红军大学（简称“红大”）举行开学典礼。1937年1月20日，“红大”随中共中央机关迁至延安，改称为中国人民抗日军事政治大学，简称“抗大”。

　　1939年7月，“抗大”总校、陕北公学等5000人在副校长罗瑞卿带领下迁往晋东南抗日根据地(太行根据地)。为了便于行动，“抗大”总校原大队、支队、学员队，依次改称为团、营、连。洪学智当时是三大队副大队长（大队长是刘忠）。“抗大”总校从延安出发时，刘忠被调往冀东，洪学智所在的三团(即三大队)改为四团，由罗华生当团长、洪学智当副团长。

　　7月9日，四团奉命从蟠龙出发，经延川、清涧、绥德、米脂，到了佳县，在那里渡过了黄河。过黄河后，四团山西兴县罗峪口，进入阎锡山部队的控制区。洪学智率队一面警戒，一面迅速前行，用两天时间到达白文镇，然后继续东进，在八路军三五八旅部队的护送下翻越了吕梁山、渡过汾河，来到太原以北的阳曲地界，前面就是同蒲铁路。日伪为防止八路军往来，沿铁路线建立了一条严密的封锁线。通过封锁线前，护送部队将敌人的兵力配置和活动规律“摸得一清二楚”，洪学智根据情报和战友们进行了周密的准备。在八路军交通站的接应下，部队分两批安全地穿越了敌人的封锁线。

　　接受任务，率部前往华中

　　“抗大”总校到达晋东南后，罗华生调到二团，刘忠负责三团，洪学智任四团团长。洪学智在校期间，克服重重困难，坚持理论联系实际，带领同学一面学习一面斗争。百团大战期间，日军对晋东南发动多次大“扫荡”。抗大三团在冀中坚持办学很困难，于是又返回了总校。

　　不久，洪学智接到上级命令：为加强“抗大”各分校工作，“抗大”总校决定把三团干部分成两部分，一部分编为山东干部大队，由聂风智任大队长，前往山东抗日根据地加强一分校工作；另一部分编为华中干部大队，张兴发任大队长，由洪学智率领前往苏北，和当地的新四军会合，共同创办“抗大”五分校。两个大队的沿途行动，均由洪学智统一指挥。

　　依靠群众，顺利穿越封锁线

　　11月9日，洪学智带着三团（包括华中和山东两个干部大队），从浆水镇出发，准备过平汉铁路向鲁西北前进。此时，日伪军队正通过平汉线南下运兵，沿途防卫森严。洪学智率部一路南下行军，需要越过的第一条封锁线就是平汉路。他根据掌握的敌情，决定把越过地点选在邢台以南的沙河镇，并联络当地游击队派人护送。

　　洪学智率部连续行军140里，于夜间秘密来到铁路附近。在这里，洪学智发现了许多意想不到的新情况：日军为了割断太行根据地与冀南抗日根据地的联系，沿着铁路新挖了一条宽约3到4米、深约4米的封锁沟，在铁路沿线增修了碉堡、设置了哨卡，并派装甲车和巡逻队日夜巡逻。

　　为了安全穿过封锁线，洪学智命令部队在树丛里隐蔽，自己率警卫员在附近进行侦察。走了很久，他发现附近一个村庄有一户人家亮着灯，就悄悄派警卫员过去了解情况。警卫员找来一位老乡，洪学智首先表明自己是专门打鬼子、汉奸的八路军，打消了老乡的顾虑，又向老乡询问附近敌人的情况。据老乡介绍，近来敌人为保证运兵安全，不仅增加了沿线守卫，还对铁路沿线进行“扫荡”；敌人的装甲车大约25分钟经过一次；封锁沟有的地方较浅，在沟内只需搭起一人高的人梯就能穿过。洪学智考虑到有十几匹牲口驮着行李和教学用的书籍，无法通过，又问老乡有没有地方可以直接通过铁路。老乡说离此一公里的地方有一个桥洞，尚无敌人看守，可以过牲口。

　　洪学智立即命令部队利用敌人装甲车巡逻的间隙，进入封锁沟坡下隐蔽，又根据老乡提供的线索，派出侦察员沿封锁沟寻找桥洞。不久，几名侦察员回来报告说：发现了桥洞！洪学智立即对部队进行了部署。在他的率领下，部队很快来到封锁沟较浅地方，按次序跳进深沟，解下绑腿，上拉下推，架起人梯，很快穿过了封锁沟；与此同时，洪学智派出的部分精干战士牵着牲口依次从桥洞穿过，其间遇到敌人装甲车巡逻就立即隐蔽。经过3个小时的奋战，洪学智和部队全部顺利地通过封锁线。

　　机智解决渡河难题

　　安全越过平汉线后，洪学智率领部队一路前行，在当地游击队的护送下，安全穿越70多里的伪化区。部队经过短暂休息，继续向鲁西北行进。不久，洪学智率部从冀南进入山东，来到馆陶县，准备从这里渡过卫河。

　　卫河水面宽约五六十米，水深岸陡，沿河还设有敌人据点。紧靠对岸，有一条公路与河岸平行。卫河是日军割断冀南、鲁西两个根据地的又一道封锁线。由于此前敌人多次和我渡河部队发生战斗，在洪学智率部到来前，敌人已经把沿岸渡口都挖毁了。为防止八路军渡河，敌人还特别增加了汽艇昼夜巡逻。洪学智从游击队的同志处了解到情况后，命令部队在离卫河不远的一个村庄里隐蔽，自己和侦察员经过几个夜晚的紧张侦察、研究，终于选定了渡河地点。

　　渡河前，洪学智准确摸清了敌人汽艇巡逻的时间间隔，又从沿岸党组织处借了几条小船，计算了每条船的承载人数。

　　渡河当夜，洪学智率领部队于晚上六七点钟就赶到登船地点，不久，得到消息：群众仅能提供一个小划子和几只能坐四五个人的大木盆。而且船只凌晨12点钟到1点钟之间才能到达，因船只太小，只能渡人，不能渡牲口。这可把大家急坏了！洪学智临危不乱，认为卫河地处华中和山东抗日根据地的秘密交通线上，两岸干部群众往来频繁，于是一面命令部队隐蔽，一面找来当地党组织负责同志，询问近期是否有其他同志渡河。据当地同志介绍，几个小时后，中共山东分局有一批干部要从对岸某处过卫河。洪学智闻讯大喜，立即率领部队急行军，赶到了山东分局干部渡河地点。经过几个小时的等待，终于从对岸盼来了4条小船。山东到延安的干部渡河上岸后，洪学智立即命部队借船渡河。

　　由于船小，还是不能渡牲口。洪学智灵机一动，向山东分局干部队询问牲口的情况，对方回答说：船太小，他们只好将牲口交给了对岸护送的同志。洪学智立即和对方达成协议——牲口互换。就这样，洪学智率部顺利渡过了卫河。

　　到达鲁西北抗日根据地后，山东干部大队前往沂蒙山区，洪学智继续率领华中干部大队前进。在洪学智的带领下，华中干部大队穿越津浦线，最终于1941年4月顺利到达江苏盐城新四军军部，全队270人无一人减员。洪学智和华中干部大队受到新四军和苏北群众的热烈欢迎，称他们“创造了‘敌后小长征’的奇迹”。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）